ASTM E2500 設備和設施的規(guī)范、設計及驗證指南
時間：2016-07-01
這個標準出版的固定名稱是E2500;名稱后緊接的數(shù)字表示最初版本的年份，或修訂的情況。括號中的數(shù)字表示最近一次重新批準的年份。上標(ε)表示自從最近一次修訂或重新批準以來，編輯修改情況。
1.范圍
1.1本指南適用于制藥和生物制藥生產(chǎn)系統(tǒng)中，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全的所有要素，其中包括：設施設備，公用支持系統(tǒng)，相關過程的監(jiān)控和控制系統(tǒng)，自動化系統(tǒng)。
1.2簡要的說，這是一個全國通用的有關生產(chǎn)系統(tǒng)的小指南。
1.3本指南也可以適用于實驗室，信息和醫(yī)療設備制造系統(tǒng)。
1.4本指南適用于新的和現(xiàn)有的生產(chǎn)系統(tǒng)。該方法可用于實行對現(xiàn)有系統(tǒng)的變更，并實現(xiàn)運行過程中，對現(xiàn)有系統(tǒng)的持續(xù)改進。
1.5本指南適用于生產(chǎn)系統(tǒng)從概念到報廢的整個生命周期。
1.6該標準不涉及討論雇員的健康和安全，環(huán)境，或其他非GXP的規(guī)定。這一標準不是討論所有的安全問題，如果有的話，與其使用相關。本標準的使用者的職責，是建立適當?shù)陌踩托l(wèi)生標準，并在使用前確定限制性規(guī)范的適用性。
2.參考文獻
2.1美國試驗與材料協(xié)會標準（簡稱：ASTM標準）
E 2363制藥工業(yè)過程分析技術的有關術語
2.2其它出版物
ICH Q8 藥品研發(fā)手冊
ICH Q9 質(zhì)量風險管理手冊
21世紀藥品CGMP—基于風險管理方法
3.術語
3.1定義--這個指南中使用的術語的定義，請參閱E2363術語部分。
3.1.1驗收標準－－這個標準必須確保某一系統(tǒng)或組件能夠被使用者或其他授權機構所接受。
3.1.2設計回顧――在整個生產(chǎn)系統(tǒng)的生命周期中，有計劃、系統(tǒng)地對規(guī)范、設計、設計開發(fā)和持續(xù)改進情況進行適當?shù)幕仡檶彶?。設計回顧可根據(jù)標準和要求，交付評價，找出問題，并提出必要的糾正措施。
3.1.3生產(chǎn)系統(tǒng)---制藥和生物制藥生產(chǎn)能力的各要素，包括生產(chǎn)系統(tǒng)，設施設備，工藝設備，公共支持系統(tǒng)，相關的過程監(jiān)測和控制系統(tǒng)，自動化系統(tǒng)，所有這些，都有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全。
3.1.4 相關領域的專家（SMEs）----在某一特定領域或方面（例如，質(zhì)量部門，工程學，自動化技術，研發(fā)，經(jīng)營，等等），個人擁有的資格和特殊技能。
3.1.5驗證---是一個系統(tǒng)的方法，用來證實生產(chǎn)系統(tǒng)、單獨或聯(lián)合操作，是否符合其預定用途，是否已正確安裝，并正確運行。這是一個總稱，它包括所有確保系統(tǒng)適合其用途的方法，如確認，調(diào)試和確認，驗證，系統(tǒng)驗證或其他。
4.指南概述
4.1本指南以風險和科學為基礎的方法，對潛在可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全的生產(chǎn)系統(tǒng)和設備的規(guī)范，設計和驗證進行描述。
4.2本指南描述了一個系統(tǒng)的、高效的和有效的方式，確保生產(chǎn)系統(tǒng)和設備符合預期的使用目的，而且對關乎產(chǎn)品質(zhì)量和隨后病人安全的風限進行有效管理，受系統(tǒng)和設備影響的風險都在范圍內(nèi)。
4.3總的目標是提供生產(chǎn)能力，以支持明確的、受控的工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品。
4.4在本指南內(nèi)描述的方法還支持生產(chǎn)工藝能力的持續(xù)改進，實現(xiàn)創(chuàng)新，如運用過程分析技術（PAT）
4.5本指南的主要要素是：
4.5.1以下根本的關鍵概念必須應用，
4.5.2一個對規(guī)范，設計和驗證過程的描述
4.5.3一個對必需的輔助性工藝的描述
5.意義和用途
5.1這個指南中所描述的方法的應用，目的是為了滿足國際規(guī)范所期望的那樣：使生產(chǎn)系統(tǒng)和設備符合預期的用途，滿足設計，安裝，運行及性能的要求。
5.2本指南中描述的方法所運用的概念和原理，在FDA發(fā)起的，21世紀藥品生產(chǎn)cGMPs-一個基于風險分析的方法中有介紹。
5.3本指南可單獨使用或與ASTM國際部出版的E55號標準聯(lián)合使用。
6.重要概念
6.1本指南使用以下重要概念：
&基于風險的方法
基于科學的方法
生產(chǎn)系統(tǒng)的關鍵方面
質(zhì)量源于設計
良好的工程實踐
專門領域的專家
供應商文件的使用
工藝持續(xù)改進
6.2基于風險的方法
6.2.1風險管理應該支持規(guī)范，設計和驗證過程，并在每一階段適當應用。
6.2.2在ICH Q9中明確了質(zhì)量風險管理的兩個基本原則：
6.2.2.1質(zhì)量風險評價必須以科學知識為基礎，并最終與保護病人安全相聯(lián)系。
6.2.2.2質(zhì)量風險管理實施的力度、形式和文件必須與風險級別（程度）相匹配。
6.2.3這些原理必須應用于生產(chǎn)系統(tǒng)的規(guī)范，設計和驗證。
6.2.4與規(guī)范、設計、驗證有關的質(zhì)量風險管理和文件系統(tǒng)的廣度和深度，都必須以產(chǎn)品質(zhì)量風險和病人安全為基礎。
6.3基于科學的方法
6.3.1產(chǎn)品和工藝的信息，如果與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關，都必須作為科學－風險決策的基礎，確保生產(chǎn)系統(tǒng)設計和驗證至符合其預定用途。
6.3.2例如，應考慮的產(chǎn)品和工藝信息的包括：關鍵質(zhì)量屬性（ CQAs ），關鍵工藝參數(shù)（CPPs），過程控制策略信息，和以往的生產(chǎn)經(jīng)驗。
6.4生產(chǎn)系統(tǒng)的關鍵方面：
6.4.1生產(chǎn)系統(tǒng)的關鍵方面通常是功能，特征，性能，和持續(xù)保持產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全所必須的生產(chǎn)工藝和系統(tǒng)的性能或特征。他們應該在科學的產(chǎn)品和工藝的理解基礎上進行確定并記錄。
6.4.2簡而言之，作為關鍵方面，可參閱本指南的其余部分。
6.4.3驗證事務應側重于生產(chǎn)系統(tǒng)的這些方面，并應記錄在案。
6.5質(zhì)量源于設計
6.5.1在規(guī)范和工藝設計過程中，必須應用質(zhì)量源于設計的概念，確保關鍵方面都設計入系統(tǒng)中。設計的關鍵方面和相關驗收標準應記錄在案。
6.5.2確保生產(chǎn)系統(tǒng)符合其預期的用途，不能僅僅依賴于安裝后的驗證，而是應做到將有計劃，有組織的驗證方法應用于系統(tǒng)的整個生命周期。
6.6良好的工程實踐：
6.6.1良好的工程實踐（GEP）應當鞏固和支持規(guī)范，設計和驗證活動
6.6.2良好的工程實踐定義為，那些為得到適當和有效的解決辦法，而建立工程方法和應用于整個生命周期的標準。
6.6.3良好的工程實踐例子包括：
6.6.3.1規(guī)范，設計和安裝活動應充分考慮到所有適用的要求，包括GXP，安全，衛(wèi)生，環(huán)境，人類工程學，操作，維護，公認的行業(yè)標準，和其他法定要求.
6.6.3.2在規(guī)范，設計，采購，和其他合同文件中應包括有足夠的與質(zhì)量有關的條款。
6.6.3.3必須制定涵蓋計劃，規(guī)范，設計，驗證，安裝，驗收，維保等整個生命周期的文件。
6.6.3.4對實施驗證，施工和安裝等活動進行合適的確認，達到適當程度的監(jiān)督和控制。
6.7相關領域的專家：
6.7.1相關領域?qū)＜业亩x是，那些在特定領域里有專業(yè)技能和資質(zhì)的人（例如質(zhì)量部門，工程，自動化技術，研發(fā)，生產(chǎn)等）。
6.7.2相關領域?qū)＜遥谒麄兿鄳膶I(yè)技能和資格領域內(nèi)，在生產(chǎn)體系驗證中起帶頭作用。
6.7.3相關領域?qū)＜业穆氊?，包括計劃和制定驗證策略，制定驗收標準，選擇適當?shù)臏y試方法，實施驗證測試并評價結果。
6.8供應商文件的使用：
6.8.1供應商文件（包括一些測試文件），都可用作驗證文件的一部分，——只要供應商經(jīng)負法律責任的公司評價，并且證明：
6.8.1.1有一個可接受的供應商質(zhì)量體系
6.8.1.2供應商具技術能力，并且
6.8.1.3供應商應用GEP，因而從供應商獲得的有關信息是準確的和合適的并符合驗證目標。
6.8.2如果在供應商質(zhì)量體系，技術能力或GEP應用中發(fā)現(xiàn)有不足之處，負法律責任的公司可通過應用特定的、有針對性的、額外的驗證檢查，或其它控制方式來轉(zhuǎn)移風險，而不是重復供應商的行為和復制供應商文件。
6.8.3使用供應商文件來支持生產(chǎn)要素關鍵方面的驗證的決定和判斷，必須以生產(chǎn)系統(tǒng)的預期用途為基礎，必須記錄在案并經(jīng)過相關專業(yè)領域?qū)＜遥òㄙ|(zhì)量部門）認可。
6.9持續(xù)改進
6.9.1當在商業(yè)化生產(chǎn)中積累一定的經(jīng)驗后，應在周期性的回顧評價、性能數(shù)據(jù)以及分析失敗的根本原因的基礎上，尋找機會改進工藝。
6.9.2變更管理應遵循本指南中所描述的規(guī)范，設計和驗證方法，為迅速實施合理的技術改進，提供一個可靠的機制。
7.工藝
7.1 概述-生產(chǎn)系統(tǒng)的規(guī)范，設計和驗證過程應當包括下列活動：
明確需求
規(guī)范和設計
驗證
驗收和放行
7.1.1整個生產(chǎn)工藝都必須應用GEP。
7.1.2風險管理應對生產(chǎn)系統(tǒng)中與產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全相關的風險進行適當?shù)脑u估，并提出相應的設計方案。風險管理是一個輔助性工藝，在8.2中有對它的描述。
7.1.3適當?shù)脑O計審核應貫穿整個生產(chǎn)系統(tǒng)的生命周期。設計審核是一個輔助性工藝，在8.3中有對它的描述。
7.1.4整個過程還必須應用變更管理，變更管理是也是一個輔助性工藝，在8.4中有對它的描述。
7.2 明確需求：
7.2.1特殊需求必須明確，并應對生產(chǎn)系統(tǒng)更進一步的規(guī)范、設計和驗證提供基礎。
7.2.2這些與產(chǎn)品質(zhì)量和病人的安全有關的特殊需求，應基于以下幾點：
7.2.2.1產(chǎn)品知識和理解
7.2.2.2工藝知識和理解
7.2.2.3法規(guī)的要求
7.2.2.4公司的質(zhì)量要求
7.2.3對產(chǎn)品和工藝的認識和理解，包括產(chǎn)品和工藝的知識來源的變異性，關鍵質(zhì)量屬性的識別，在實驗、研發(fā)和生產(chǎn)實踐過程中科學數(shù)據(jù)的收集。產(chǎn)品和工藝知識形成科學理解和工藝控制策略的基礎，正如ICH Q8中描述的一樣。
產(chǎn)品認識
工藝認識
監(jiān)管要求
法規(guī)要求
公司質(zhì)量要求
7.3 規(guī)范和設計
7.3.1公司必須制定適當?shù)臋C制，將需求參數(shù)包括產(chǎn)品質(zhì)量考慮與那些設計聯(lián)系起來，以使生產(chǎn)系統(tǒng)在相關的產(chǎn)品、工藝知識和其它要求的基礎上，進行適當?shù)脑O計。
7.3.2規(guī)范和設計活動，必須包括集中于那些已經(jīng)明確的與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關的關鍵方面。這些生產(chǎn)系統(tǒng)的關鍵方面必須是經(jīng)過相關領域的專家確認的，并歸檔。
7.4驗證——–一個系統(tǒng)的方法，用來證實生產(chǎn)系統(tǒng)、單獨或聯(lián)合操作，適合預定用途，已正確安裝，并正確運行。這種驗證方法必須明確并記錄歸檔。驗證的廣度和文件的詳細程度，必須以包括與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關的風險，和生產(chǎn)系統(tǒng)的復雜性、重要性為基礎。
7.4.1驗收標準
7.4.1.1驗收標準就是，生產(chǎn)系統(tǒng)必須滿足其預期用途，并被使用者或驗收機構所接收的標準。
7.4.1.2驗收標準必須由專門領域的專家進行確定。
7.4.1.3關鍵方面的驗收標準（即與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關的方面）必須由質(zhì)量部門批準。
7.4.2驗證策略
7.4.2.1驗收標準和驗證策略，必須以文件形式記入驗證計劃中。
7.4.2.2驗證計劃必須明確什么組成了隨后的驗證活動中可接受的文件。
7.4.2.3驗證計劃必須不斷地改進，并由專門領域的專家批準。系統(tǒng)的驗證計劃還應包括由質(zhì)量部門批準的關鍵方面。
7.4.3驗證活動
7.4.3.1按驗證計劃所要求的那樣，專門領域的專家必須執(zhí)行或監(jiān)督驗證的實施，并記錄驗證結果。
7.4.3.2供應商驗證文件也可能被使用，在6.8中有描述。
7.4.3.3驗證完成后必須進行記錄歸檔。
7.4.4驗證審核
7.4.4.1所有驗證文件完成后，必須由有資格的、專門領域?qū)＜疫M行評價，這些專家必須是獨立的、未參與到具體驗證實驗中的人。
7.4.4.2這些評價必須確保所有的實驗都已完成并且記錄。
7.4.4.3與驗證計劃有偏離和偏差時，由審核人和（或）相應領域的專家進行討論和解決。
7.5接受和放行
7.5.1專門領域的專家必須證實生產(chǎn)系統(tǒng)符合預期用途。這個證實必須以文件形式記錄歸檔。
7.5.2這文件必須包括對結果的評價和概括，還包括對任何與已制定的關鍵方面驗收標準不符合的評價。
7.5.3這種文件必須根據(jù)評價情況，明確聲明生產(chǎn)系統(tǒng)是否符合預期用途。參與決策的人應該經(jīng)過確認并記錄歸檔。
7.5.4這些文件應該由專門領域?qū)＜覝蕚洳⑴鷾省Ｏ到y(tǒng)關鍵方面的文件應由質(zhì)量部門批準。
7.5.5批準后，生產(chǎn)系統(tǒng)便可放行并投入使用。
8.輔助性工藝
8.1規(guī)范、設計和工藝驗證的描述，應該由下面描述的風險管理、設計評價和變更管理進行支持。
8.2質(zhì)量風險管理：
8.2.1質(zhì)量風險管理是一個系統(tǒng)過程，它對與藥品質(zhì)量和病人安全有關的風險進行評估、控制、通報和回顧。
8.2.2在生產(chǎn)系統(tǒng)中，在適當階段必須對與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關的風險進行評估，并具有相對應的設計方案。
8.2.3應通報的風險，包括供應商或施工風險、有關技術的新穎性復雜性風險都必須考慮其是否最終影響產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全。
8.2.4風險評估應該由適當?shù)膶ｉT領域的專家進行。
8.2.5以風險評估為基礎，選擇適當?shù)目刂坪万炞C技術，將風險管理進行至一個可接受水平。風險評估主要集中于那些生產(chǎn)系統(tǒng)的關鍵方面。
8.2.6控制和驗證水平必須與產(chǎn)品質(zhì)量、病人安全的風險水平相匹配。
8.2.7當風險不能通過設計來消除時，就應當啟用適當?shù)娘L險控制機制。
8.2.8有關風險管理的更詳細資料在ICH Q9可以找到。
8.3設計評審
8.3.1設計評審――在整個生產(chǎn)系統(tǒng)的生命周期中，有計劃、系統(tǒng)地對規(guī)范、設計、設計開發(fā)和持續(xù)改進情況進行適當?shù)膶彶椤?br />
8.3.2設計評審可根據(jù)標準和要求進行交付評價，找出問題，并提出必要的糾正措施。
8.3.3采用設計評審，以確保：
8.3.3.1產(chǎn)品和工藝要求得到適當?shù)挠懻摗?br />
8.3.3.2生產(chǎn)系統(tǒng)的關鍵方面得到適當?shù)挠懻摗?br />
8.3.3.3產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關的風險得到識別。
8.3.3.4不可接受的風險被設計或其他方法所轉(zhuǎn)移。
8.3.4設計評審應該由適當?shù)膶ｉT領域的專家進行。
8.3.5設計評審必須記錄歸檔。個人進行的評審必須明確。
8.3.6設計評審文件必須包括一項聲明：即這個被討論的項目是可接受的，并提供已完成的糾正措施。
8.4變更管理
8.4.1必須建立變更管理過程并將其應用于整個生命周期。
8.4.2在驗收之前，變更管理過程必須被應用。該過程必須由相關領域的專家進行管理和并進行變更批準。影響生產(chǎn)系統(tǒng)關鍵方面的變更，應該及時報告質(zhì)量部門。
8.4.3在驗收之后，商業(yè)化生產(chǎn)之前，應進行動態(tài)的變更管理。在動態(tài)的變化管理之下，所有與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全有關的變更都必須預先得到質(zhì)量部門的批準，除非是預先安排的特定類型的變更或情況。
